統合失調症の新薬―LY2140023

ニューヨークタイムズに興味深い記事があった。

この記事では、統合失調症の新しい治療薬LY2140023と製薬業界の動向についてわかりやすくまとめられている。ビジネス欄の記事だから市場規模がどれくらい大きいかといったことも紹介してある。

この記事に登場するSchoeppという人、昨年９月Nature Medicineにその画期的な新薬に関する論文を報告した人でもある。論文の発表にあわせて出たニューヨークタイムズの記事や、同じ号のNews&Viewsにその論文の紹介・解説がある。

一言で言えば、その新薬は代謝型グルタミン酸受容体をターゲットとしている。いくつかある代謝型グルタミン酸受容体のうち、特定のタイプの受容体（mGluR2/3）をターゲットとしている。グルタミン酸の代わりにその受容体を刺激してくれる（アゴニスト）。

何が画期的かというと、これまでの薬はドーパミンの伝達経路をターゲットにしたものばかりだったけど、グルタミン酸受容体をターゲットにした全く新しいタイプの薬だ、ということ。しかも、統合失調症の陰性症状にも効き、これまでのところ副作用も見られないというすごい薬。

今回紹介したニューヨークタイムズの記事では、統合失調症の治療薬開発の歴史とこれからについて、Schoeppを主人公として描いている。

話はそれるが、Schoeppという人は大学で博士号をとって製薬会社Lillyに就職し、今はMerckのsenior vice president（副社長的役職？）で神経科学部門のボスを勤めているらしい（こちら）。博士号取得者のいわゆるキャリアパスを考える上でもいろいろ学ぶ点があるやもしれない。

さて、ここからは自分の独断と偏見。
その新しい薬は「グルタミン酸仮説」をサポートするという点では良い。一方で、最近はDISC1なる遺伝子と統合失調症の関連も注目されているように思う。そのDISC1は発生時期の神経細胞の移動、つまり、神経細胞が正しい位置に配置されるのに関わってたように記憶している。例えば、こちらにそのDISC１研究が今ホットだ、ということが紹介されている。

ところで、発生・発達上の問題とグルタミン酸仮説との接点はどれくらい議論されているのだろう？

一方、グルタミン酸は興奮性だけど、抑制性ニューロン、つまりギャバの働きも一部の研究者が注目している。例えば、こちらに総説がある。

こうしてみると何でもありではないか。。。

個人的には、統合失調症の原因はいろんなルートがあって、いろんなルートからたどり着いたシステムとしての異常が、まるで同じ「統合失調症」のように見えているのかもしれない、なんて思ったりもする。だとすると、どのルートからシステムがおかしくなったのか突き止めた上で治療薬をカスタマイズしないといけないのではないか？だとすると、統合失調症の万能薬を開発するのは困難極まりないようにも思える。

けど、もしその新薬がホントに万能薬だとすると、なぜそんな「単純」なロジックで働く薬が複雑な統合失調症を治療できるのか、そのギャップが非常に気になるところではある。

とにかく、代謝型グルタミン酸受容体をターゲットとした新薬LY2140023が、どれくらい多様な症状に効くのか、今後の結果に注目だ。

統合失調症関連の本
統合失調症関連の本（洋書）

最近のニュースたち

最近あった、あるいはこれからあるイベントの小ネタ集。

１．論文
うちのラボから論文が出た。
論文情報はこちら。
Neural Comput. 2007 Nov 28 [Epub ahead of print]
Valuations for Spike Train Prediction.
Itskov V, Curto C, Harris KD.

内容は・・・高尚過ぎてようわからん。。。
おそらくこう：
ボスがポスドク時代に編み出したpeer predictionなるニューロン活動の予測法がある。その際、いくつかモデルを立ててパフォーマンス、つまりスパイク予測の精度を評価・定量して良いモデルを選択しないといけない。そんなモデル選択のための指標を新たに考えた、と理解したら良いか？その新たな指標、quadratic valuationなる指標は対数尤度と同等だけど計算が速いのがウリ、とある。さらにマルチ記録では不可避なスパイクソーティングのエラーに対してもロバストだ、というからうれしいではないか、という話のようだ。

書いてる自分もよくわかってない。。。

ちなみに、筆頭著者のヴラディミアは今コロンビア大のAbbott（理論の超有名人）のところでポスドクをしている。物理から神経科学へ転進した変な良いやつです。。。


２．コサイン
来週からコサイン。
自分は参加しない。旅費出してくれる保証ないし。。。でも一度は行ってみたい。

それはともかく、うちのラボからは、ボスのケンとアーターが参戦する。ケンはブザキ研のカムランとワークショップを開催する。アーターはそこでトークする。FeeやHasselmoといったビッグネームに混じってのトーク。unpublishedなデータもしっかり話してくれることだろう（トークの内容はまだ聞いてないけど）。

優秀な人は、こうして若手ホープとして名が知られていくのだろう。

追記(2/26)：
ボスは３月３日のワークショップでダブルヘッダーでトークするようです。
こちらとこちら。後者のワークショップで先日紹介した仮説を話すよう。


３．休校
昨日、大雪のため大学が休校となった。朝６時半ごろアナウンスメールが届いた。
メール見ずに通学・通勤した人もいるのでは。。。

自分のうちから大学まで２０キロくらいある。
事故のリスクをおかしてまで大学へ行く気はしなかったので、終日自宅業務に。ラッキーなことに最近はデスクワーク中心だったからか、結果的には通常業務とあまり変わらなかった。。。研究はうちでもできるということか。

ちなみに、夕方前、雪に埋まったマイカーを救出すべく雪かきをやった。去年生まれて初めて雪かきなるものをやって今年が２回目。雪かきはホント疲れる。。。雪国に住んでる人たちはほぼ毎日のようにやってるのだろうから大変だ。。。

ちなみに、ヒスパニック系の若い人たちが数人で歩き回って「流し雪かき」をやっていた。声をかけてお金を払えば、雪かきをやってくれるらしい。。。彼らは雪をビジネスチャンスと思ってるわけである。。。


４．Small + Shore = Obama
ニューヨークタイムズに小浜市のことが紹介されていた。
Obama氏が大統領になるとObama市はハッピー、ということらしい。
確かに、全国区どころか、全米・世界デビューのチャンスである。
ウィキペディアによると、

似顔絵饅頭の発売も検討

とある。
一時帰国してアメリカのラボに戻る時、これほど「おいしい」お土産はない。
ぜひ大統領になってもらわんと！

ちなみにObama Bという日本人研究者がいないかPubMedで調べてみたが（あほすぎ。。。）、見つからなかった。。。確かに日本人でファーストネームにBがつくのはなかなかないか。。。
小浜芭蕉とか？
小浜武士とか？

研究者とニューロンの“生きるすべ”

大学院生やポスドクの研究者としての将来は、今やっている研究が世にどれくらいインパクトを与えるかで決まる。例えば、研究結果を論文という形で科学雑誌に「アウトプット」する。そして、他の研究者たちがその論文をたくさん引用してくれそうなら、つまり、ネイチャーやサイエンスといった「インパクトファクター」の高い雑誌に論文を出せれば、准教授や教授などの「テニュア職」を得て生き残るための道が拓ける。

仮にテニュア職に就いても、自分の研究分野で確固とした地位を築き上げるには、引き続き他の研究者にインパクトを与え続ける必要がある。もちろん、一旦生き残れることが決まったので、インパクトを与えなくても良い。ただし、他の研究者とのネットワークは希薄になる。

ここで、研究者への「インプット」は、過去の文献や自分の研究データ、さらには他の研究者からの口コミ情報。「アウトプット」は論文となる。他の研究者とのネットワークを拡張・維持するには、アウトプットの結果他の研究者から返ってくる良いフィードバックが重要となる。良いネットワークを構築できれば、入ってくるインプットも増える。

とにかく、より良い研究環境で生き残るためには、インプットの結果をアウトプットして、相互作用している相手にインパクトを与え続ける必要がある。

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脳も同じではないか？

つまり、ニューロンは、他のニューロンからたくさん入力を受けて、活動電位・スパイクとしてアウトプットを出す。そうして他のニューロンたちと相互作用する。そして、その出力先のニューロンから良いフィードバックをもらえれば、神経回路内での自分の立場を確固としたものにできる。

ニューロンの“生きるすべ”は研究者のそれに似ているかもしれない。

というのが、うちのボスが最近出した論文の主張である。
その論文は、彼の仮説を世に問う論文。なので、その仮説が本当かどうかは実験的に検証される必要がある。

その仮説は、論文での言葉を借りれば次の通り：

strengthening of a neuron’s output synapses stabilizes recent changes in the same neuron’s inputs.

今、ニューロンAがいたとする。
まず、そのニューロンAの出力側のシナプスが強まる。すると、そのニューロンAの「入力側」のシナプスのうち、最近変化したものが安定化する。換言すると、ニューロンAの神経終末の強化が同一ニューロン内の最近変化したシナプスの安定化に寄与する。

ちょっとわかりにくいか。

論文中の図１にそのコンセプトがまとめられている。その図がわかれば、その論文で言わんとするところがわかる。

まず、入力側のシナプスが変化して、ニューロンAのスパイクのパターンが変化する。
その結果、もし出力側（神経終末）のシナプスが強化されれば、「逆行性シグナル（retroaxonal signal）」が軸索（axon）に沿って細胞体・樹状突起へ伝わる。そして、変化したばかりの入力側のシナプスが安定化される。
一方、もし出力側のシナプスが強化されなければ、逆行性シグナルは伝わらず、変化した入力側のシナプスは元に戻る。

アウトプット側の変化がインプット側の変化の生き残りに重要だ、ということがポイントになる。

「逆行性シグナル」の「逆行性」。通常、電気信号は細胞体側から神経終末へ伝わる。その逆向きに伝わるシグナルを考えているから「逆行性」という言葉が使われる。

そして、想定している「逆行性シグナル」は、シナプス間を伝わるものでも、電気的なものが軸索を伝わるものではなく、もっと時間的には遅いであろう「シグナル」のようだ。例えば、「神経栄養因子」が引き金となって軸索から細胞体へ伝わるシグナル伝達などである。

この仮説は、いわゆる人工知能というか人工ニューラルネットの研究、そして、実験的な神経科学、特に軸索側での化学反応とシナプス可塑性の関係を調べた研究にインスパイアされているようだ。

この仮説のもう一つのポイントは、「逆行性シグナル」は教師信号的なものではなく、すでに変化したシナプスの「選択圧」的な役割を果たす、という点か。つまり、最近変化したシナプスが生き残るかどうか、そのフィットネスは、逆行性シグナルが軸索→細胞体→樹状突起へすぐに伝わってくるかによる、ということ。

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この論文で扱っている内容は広い。
まずヘッブ則の応用の失敗と「バックプロパゲーション」を取り入れた人工ニューラルネットの成功について紹介。そして、その「バックプロパゲーション」と神経系での学習との関係はどうか？と考えを膨らませている。

そして、仮説のエッセンスを紹介。

続いて、どんなものが逆行性シグナルとして考えられるか？そして、それがシナプスの安定化にどう働くか？過去の実験事実を紹介しながら考察している。そして、後半ではシステムレベルの話として、海馬の「場所細胞」の研究との整合性を議論し、さらに大脳新皮質へも応用可能ではないか、と話を展開している。

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ちなみにボスがこの仮説を言い出したのは、２年くらい前だろうか。ラボ・ミーティングで、今こんなん考えてんやけど・・・という感じでラボメンバーの意見を聞いてきた。そして、ヨーロッパの学会でポスター発表したり、論文の謝辞にもあるように、同じビル内のブザキやパレなどに原稿を読んでもらって世に出たことになる。

自分が思うに、彼の仮説のポイントは、１つのシナプスというより、１個のニューロンに注目して可塑性を考えよう、というところなのではないかと思われる。これまでの可塑性の分子レベルの研究は、自分の理解では、
シナプス・樹状突起－細胞体
神経終末－細胞体
プレ－ポストのシナプス
といった具合で「１個のニューロン」という視点は少なかったのではないか？と思われる。

コロンブスの卵的と言われればそれまでだが、なかなか面白い発想の転換の気がする。そして、シナプスレベルの話をニューロンレベル、回路、システムレベルへ拡張して「学習」を考えよう、ということになるのではないかと思われる。
（＊＊＊彼から直接聞いたわけではないので、私の勝手な解釈です。オーバーフィッティング気味。）

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ちなみに、このエントリーの冒頭のアナロジー、実はこの論文の結論部分をそのまま使った。（「ケン節」炸裂な締めくくりである）

さて、彼は仮説を提示することで、可塑性研究の分野に触手を伸ばした。さて、どんなフィードバックを受けて、彼の科学者としての位置づけが変化するか、今後に期待である。

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彼の仮説に興味を持たれた方は、ぜひ原文をお読み下さい。
このエントリーは、あくまで私が理解した範囲でしか書けていませんので、誤解もあると思われます。

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参考文献
Trends Neurosci. 2008 Feb 4 [Epub ahead of print]
Stability of the fittest: organizing learning through retroaxonal signals.
Harris KD.
今回紹介した論文。Opinionとして数ヶ月以内に掲載されるようだ。

人工ニューラルネットについて
Nat Biotechnol. 2008 Feb;26(2):195-7.
What are artificial neural networks?
Krogh A.
良いタイミングで人工ニューラルネットに関する良い入門文献が出ていた。ムチャクチャ読み易い。
これを読むと、論文の導入部のポイントが明瞭になると思われる。

おまけ。
Nat Cell Biol. 2008 Feb;10(2):149-59. Epub 2008 Jan 13.
Intra-axonal translation and retrograde trafficking of CREB promotes neuronal survival.
Cox LJ, Hengst U, Gurskaya NG, Lukyanov KA, Jaffrey SR.
ごく最近出た論文。
神経終末にあるCREBのmRNAがニューロンの生存に必要、という話。つまり、CREBが軸索内でローカルに翻訳されて、それが核での遺伝子発現を誘導し、細胞の生存に寄与する、ということを明らかにしている。

ボスの仮説の文脈で考えるとさらに面白い。
例えば、核内で軸索側と樹状突起側のシグナルの同期検出的なことが起これば、仮説にかなり近い気がする。。。先日、この論文を見つけてボスに話したら「もうin pressになったから、引用できんな。。。」と嘆いていた。

歯医者へ行く２

先月、家族で歯科検診へ行った。

そして昨日、自分だけ再び歯医者へ行った。
検診の時、自分だけ問題が見つかったから。

その問題は、右上の奥歯の詰め物が外れかかっていたこと。
前回の検診時にアポをとって、土曜日希望としたら、ほぼ１ヶ月後の昨日となった。

ほぼ時間通りに行くと、待ち時間ナシですぐに診察台へ。
一応、名前をダブルチェックされた。勝手に歯を抜かれても困る。。。

まず局所麻酔。針を刺すチックという感覚は一切なかった。
しばらく待って詰め物の取替え。
１０分ほどで完了。
大した苦痛はなく、あっさり終わった。

歯医者に到着して出るまで１５分弱だった。
コーペイは１５ドル也。

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ちなみに、治療の前と麻酔が効くのを待ってる間、先生と少し話をした。
日本のバレンタインデーについて。

彼は、日本のバレンタインデーの風習を他の患者さんから仕入れたようで、それをネタにしてきた。女性から男性にギフトを贈る文化は相当意外だったらしい。。。

ウィキペディアによると、チョコを贈る風習の歴史を知ることができる。クリスマスのKFC同様（過去ログ参照）、企業戦略がハマッたケースの一つなのだろう。。。あのソニーも関わったとか。。。
歴史はともかく、女性としてはアリガタ迷惑な風習か？？

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さらにちなみに、昨日自分が出かけるとき、娘に
一緒に歯医者行く？
と聞くと
いかない！
と。

前回の検診、娘にとってちょっとしたトラウマになったようだ。。。

食後、
歯磨かないと歯医者いくことになるぞ～
と脅すと、
歯みがく！
と、いつも拒否しがちな歯磨きを自らするようになった（とりあえず、これまでのところ）

「将来、歯医者行きを避けられる」という報酬期待から生じる、「毎日の歯磨き」という小さなパニッシュメント？の受け入れである。

この手は使えるかも。。。

スーパー・パレード

マンハッタンに舞う紙屑とトイレットペーパー。


ブロードウェーの歩道を埋め尽くしたヤンキースファン（写真左下で見上げてる人・わかりづらし）混じりのジャイアンツファン。

それが現実になるとは、９月の時点では誰一人としていなかったはず。。。
ということで、もう１０日ほど前になるけど、スーパーチューズデーに、研究をサボってNYジャイアンツの優勝パレードを見てきた。

パレードは、ローワー・マンハッタンのブロードウェーにて。
バッテリーパークからシティーホールまでの行程。

まずは、スーパーボウルの当日。
嫁さんの知り合いのお宅でスーパーボウルを観戦した。さすがに最後は大いに盛り上がった。スポーツ観戦であんなに盛り上がったのは学部生以来ではないか。

それにしても、今シーズンのNYジャイアンツいろいろあった。。。安っぽい映画のネタになるんではないかと思うくらいのシーズンだった。

ということで、ブログのネタとして今シーズンを振り返ってみる。そんなことはどうでもえぇ、と思っている方が大多数だとしても。。。


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昨シーズン終了後、ティキ・バーバーが引退。自分が知る限り、たいした補強もせず今シーズンを迎えた。

シーズン出だし、頼みのディフェンスすら崩壊状態に。。。正直、プレーオフ進出すらあきらめた。

数試合でディフェンスが立ち直ったと思ったら、オフェンスの脆さが露呈。
イーライ・マンニングが、たくさんファウルをおかしたり、敵のデフェンダーめがけてたくさんパスを投げて、勝つべき試合で相手に勝ちをプレゼントしたり。。。レシーバーもバレスの不調が続き、シーズン終了間際には、人気者ショッキーがケガで戦列離脱。。。

とりあえず、プレーオフ進出を決めただけでもよくやった、と思った。

実際、負けてもおかしくないuglyな試合がいくつもあった。そのうち１，２ゲームを取りこぼしていたら。。。（今思うと、この勝負強さが優勝につながったのかもしれない）

が、レギュラーシーズンの最終戦。
相手はスーパーボウルの相手でもあったペイトリオッツ。ジャイアンツはすでにプレーオフ進出を決めていたのでどうでもいい試合。一方、ペイトリオッツにとっては「パーフェクト」シーズンのためには負けられない一戦。

しかし、ゲーム終了までジャイアンツはよう頑張った。もう一歩のところでペイトリオッツに勝ちそうだった。ジャイアンツとしては失うものは何もない、開き直りに近い状態で臨めたのだろう。思うに、この「開き直り」こそがワールドチャンピオンへの伏線になったと思われる。（よって、守るものができた次シーズンはかなり心配ではある。。。）

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そして、プレーオフ。
そのペイトリオッツ戦からイーライは完全に生まれ変わった。ほとんどノーミスの試合が続いた。ディフェンスは相変わらず良い感じだった。カウボーイズとパッカーズをギリギリのところで退けてスーパーボウルへ。新聞でも、イーライは生まれ変わった、と半信半疑ながらも絶賛する記事が目に付いた。

それにしてもスーパーボウル、ホントに良い試合だった。
あんな試合をされたら、ファンはたまらない。しかも勝ったし。。。

翌日、月曜日。
ニュースで「優勝パレードは明日１１時から」とアナウンスしていた。行くことにした。自分がNJ州にいる間、もう二度と拝めない可能性が高いし。。。

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そしてパレード当日。
朝、研究室で一仕事して（一応）９時ごろからPathに乗ってローワー・マンハッタンへ。

電車に乗ったニューアークのホーム。すでにファンでごった返していた。高校生くらいの人から家族連れまで。

マンハッタンに着いて、１０時前に何とか場所を確保して１時間ほど待つ。

１１時からパレードスタート。
何台か通り過ぎた後、イーライたちが乗った車が来た。さすがに大いに盛り上がる。

こちらが、今回撮った中で精一杯の”typical”な写真。
一応イーライを確認できるし、トロフィーも見える。

けど、背の高い「外人」の皆さんの中で、万歳状態で撮らざるを得なかったので、ピンボケや前の黒人のおじさんの写真モニターを撮ったり。。。
ネタとしては悪くないが、かなり勝負弱い。。。


キッカー・タインス。
スーパーボウルいけたの、あんたのおかげだよ。
（どうでもいいけど、前のおじさんの腕ジャマ。。。タインスの真似すんなよ。。。）

という感じで、撮った写真は、自分のフォトグラファーとしての才能をいかんなく発揮するデキだったが、いろんな選手を間近で拝めた。

が、普段みんなヘルメットをかぶっているので、ゼッケンナンバーかなにかつけてもらわんと、誰が誰かようわからんかった。。。

ちなみに、選手の乗った車と車の間に
といった具合でニューヨークの観光バスも通った。
どういう基準で選ばれたのかは知らないが、一般人が乗っていたと思われる。

ということで、そのバスが通るたびに
Who Are You! Who Are You!
の大コール。

他にコールで面白かったもの：
Tiki Who! Tiki Who!
上述のようにTikiは昨シーズン引退した偉大なランニングバック。昨年までみんな「Tikiサマ」と崇めていたはずなのに、ファンの心理なんて所詮そんなもの。。。

Boston Sucks! Boston Sucks!
お約束？
ヤンキースのキャップをかぶってる人はたくさんいた。ジャイアンツファンのかなりの人はヤンキースファンでもあるのだろう。。。

ということで、次はヤンキースのパレードに期待。